Atlas de Histologia. Cap. 2. Tecido Conjuntivo - matriz extra-celular e principais células
O tecido conjuntivo (ou
conectivo, como algumas traduções o colocam) apresenta várias
funções dentro de nosso organismo. Está associado à defesa,
armazenamento de reserva (lipídica), sustentação e preenchimento,
entre outras funções. É um tecido onde temos células
especializadas na síntese, degradação e remodelagem da matriz
extra-celular, tanto de elementos protéicos quanto
glicosaminoglicanos. Há outros papéis, como o de produzir substâncias envolvidas na defesa, como os anticorpos, pelos plasmócitos, e as citocinas, muitas das quais produzidas pelos macrófagos do conjuntivo.
De acordo com sua origem, as células do tecido conjuntivo podem ser derivadas de dois tipos de precursores. Um deles são as células mesenquimais indiferenciadas, como é o caso de fibroblastos e células adiposas, bem como de condroblastos e osteoblastos, células produtoras de matriz extra-celular em formas especializadas do tecido conjuntivo. Também são consideradas precursoras de células do conjuntivo as células-tronco hematopoiéticas, que originam células do conjuntivo ligadas à defesa, como mastócitos, os vários tipos de macrófagos e os linfócitos, em especial os linfócitos B, que originam os plasmócitos, produtores de anticorpos.
Podemos diferenciar o tecido conjuntivo em especializado (ossos, cartilagens, sangue, linfático e adiposo) e "propriamente dito" , o qual se subdivide em frouxo ou denso, conforme o volume que as grandes fibras de colágeno I ocupam, associados a fibroblastos, e ainda conforme sua celularidade. No tecido conjuntivo frouxo, em geral encontramos uma maior variedade de células típicas do tecido conjuntivo, como os fibroblastos, plasmócitos, macrófagos e mastócitos, além de outras células, comuns a outros tecidos (sangue, linfático).
Condroitin sulfato
A célula do tecido
conjuntivo responsável pela síntese e remodelagem da matriz
extra-celular é o fibroblasto. De alta capacidade de síntese,
quando estimulados passam a multiplicar-se, em geral no caso de
lesões, ou em algumas patologias (fibroses). Apresentam aparato de
síntese bastante desenvolvido (retículo rugoso e complexo de
Golgi). Os fibroblastos quiescentes são chamados fibrócitos.
Uma célula do
conjuntivo encarregada de "disparar" a resposta
inflamatória é o mastócito. repleto de grânulos com
glicosaminoglicanos (heparina e, nas mucosas, condroitin sulfato),
ainda apresentam nos grânulos outros compostos, como a histamina,
potente agente vasoativo, que permite o extravasamento de líquido
dos vasos nos edemas, entre outras respostas. Ainda possuem, nos
grânulos, os fatores quimiotáticos para eosinófilos e neutrófilos,
que atraem essas células para os focos inflamatórios. Os mastócitos
ainda produzem, a partir do ácido araquidônico de suas membranas,
uma série de vasoativos como as prostaglandinas e leucotrienos, que,
como a histamina, possuem ação sobre a permeabilidade vascular e
secreção de glândulas exócrinas, aumentando a secreção de muco
(como nas rinites, por exemplo). A ativação dessas células se dá
a partir de uma classe específica de anticorpos, os IgE, típicos
das reações alérgicas
Outra célula
importante do tecido conjuntivo é o macrófago, ligado à defesa,
apresentação de antígenos e remodelagem de tecido. Há macrófagos
específicos de alguns órgãos, como as células de poeira do
pulmão, as células de Kupffer hepáticas e a micróglia cerebral.
Os macrófagos do tecido conjuntivo propriamente dito derivam dos
monócitos do sangue, que realocam-se para o conjuntivo. São células
com alta capacidade fagocitadora
De acordo com sua origem, as células do tecido conjuntivo podem ser derivadas de dois tipos de precursores. Um deles são as células mesenquimais indiferenciadas, como é o caso de fibroblastos e células adiposas, bem como de condroblastos e osteoblastos, células produtoras de matriz extra-celular em formas especializadas do tecido conjuntivo. Também são consideradas precursoras de células do conjuntivo as células-tronco hematopoiéticas, que originam células do conjuntivo ligadas à defesa, como mastócitos, os vários tipos de macrófagos e os linfócitos, em especial os linfócitos B, que originam os plasmócitos, produtores de anticorpos.
Podemos diferenciar o tecido conjuntivo em especializado (ossos, cartilagens, sangue, linfático e adiposo) e "propriamente dito" , o qual se subdivide em frouxo ou denso, conforme o volume que as grandes fibras de colágeno I ocupam, associados a fibroblastos, e ainda conforme sua celularidade. No tecido conjuntivo frouxo, em geral encontramos uma maior variedade de células típicas do tecido conjuntivo, como os fibroblastos, plasmócitos, macrófagos e mastócitos, além de outras células, comuns a outros tecidos (sangue, linfático).
Um elemento importantíssimo do tecido conjuntivo é a matriz extra-celular. A matriz extra-celular apresenta
uma grande diversidade de funções e componentes. Ações como sustentar as células, regular a comunicação intercelular,
separar os tecidos, dar suporte mecânico às células epiteliais e musculares, são alguns exemplos
de atribuições da matriz. A matriz regula a dinâmica de
comportamento da célula, permitindo que os fatores de crescimento
interajam com o tecido. Alterações nas condições fisiológicas
podem desencadear as atividades das proteases,
que irão causar alterações nas proteínas da matriz. Um exemplo é
o enfisema pulmonar, que é desencadeado pela ativação de uma
protease, a elastase.
A formação da matriz extracelular é essencial para o crescimento,
cicatrização e nas fibroses. A compreensão da estrutura da matriz
nos permite compreender a dinâmica da invasão tumoral nas
metástases. Os componentes da matriz extracelular são produzidos
por células residentes nos tecidos, e liberados por exocitose.
Glicosaminoglicanos
A
matriz é composta por componentes fibrosos e glicosaminoglicanos, de
caráter mais amorfo. Glicosaminoglicanos ou GAGs são polímeros de
carboidratos, eletricamente carregados, usualmente ligados a
proteínas da matriz, formando proteoglicanos (com exceção do ácido
hialurônico). Podem ainda ter outras funções, como a heparina e o condroitin sulfatos, liberados pelos mastócitos nas reações alérgicas ou anafiláticas.
Heparan sulfato
Heparan
sulfato (HS) é um heteropolissacarídio linear, que é encontrado em
todos os tecidos animais. Ele ocorre formando vários proteoglicanos
multidomínio, como perlecana, nas lâminas basais, e a agrina. Ainda
apresenta-se ligado ao colágeno XVIII. HS regula várias atividades
celulares, como angiogênese, coagulação do sangue e metástase de
tumores. É formado por repetições do dissacarídio ácido
glicurônico ou idurônico (sullfatados) e
N-acetil-glicosamina-sulfato.
Condroitin sulfato
Condroitin
sulfato (CS) contribui para incrementar a força tênsil nas
cartilagens, tendões, ligamentos e paredes da aorta.Também
apresenta relação com a neuroplasticidade. É formado por
repetições do dissacarídio ácido glicurônico e
N-acetil-galactosamina-sulfato.
Queratan sulfato
Queratan
sulfato tem uma carga sulfatada variável, não contendo ácido
urônico. Ocorre na córnea, cartilagem, ossos e chifres de animais.
É formado por galactose e N-acetil-glicosamina sulfatada
Dermatan sulfato
Dermatan
sulfato ocorre na cartilageme na pele. É formado por ácido
idurônico e N-acetil-galactosamina sulfatada.
Ácido
Hialurônico
Ácido
hialurônico ou hialuronana é um polissacarídio que consiste em
resíduos alternados de ácido glicurônico e N-acetilglicosamina, e,
ao contrário das outras GAGs, não forma proteoglicanos.AH permite
aos tecidos uma turgescência maior, com com resistência a processos
compressivos, devido a sua alta higroscopia. AH é comum em
articulações, portanto. É o principal componente do gel
intersticial e do líquido sinovial. AH ainda regula o comportamento
das células durante o desenvolvimento embrionário, processos de
cicatrização, inflamações, edemas, desenvolvimento de tumores e
em modificações dérmicas conhecidas como fibroedemas gelóides
(popularmente denominada de celulite). AH interage com um receptor
específico, o CD44.
Proteoglicanos
Proteoglicanos
são proteínas extracelulares, onde um eixo protéico,
ou proteína central, é ligado a glicosaminoglicanos. Essa ligação
pode ser feita de duas maneiras. Pode estar ligado através de um
resíduo de N-acetil-galactosamina, unida a um oligossacarídio
ramificado, e, por sua hidroxila do carbono 1, também a um resíduo
de serina ou treonina. A outra via de ligação é através de um
tetrassacarídio de ligação, formado por xilose, duas galactoses e
um ácido glicurônico. A xilose liga-se a um resíduo serina da
proteína central do proteoglicano.
Os
glicosaminoglicanos possuem alta quantidade de carga negativa, e por
isso acabam atraindo uma nuvem de cátions, onde o mais atraído é o
sódio que traz com ele moléculas de água. Essa capacidade dos
glicosaminoglicanos de atrair cátions e água, confere aos
proteoglicanos a função de dar a matriz extracelular uma
característica ricamente hidratada. Além disso os proteoglicanos
têm a função de dar rigidez a matriz, resistindo a forças de
compressão e preenchendo espaços. Alguns proteoglicanos ainda podem
estar ancorados na membrana e lâminas basais, podendo se ligar à
fatores de crescimento e a outras proteínas.
Sua
alta carga aniônica permite que atuem como um filtro iônico na
lâmina basal dos glomérulos, e ainda, podem bloquear, ativar ou
guiar a migração celular através da matriz. A importância
funcional dos proteoglicanos traduz-se na ligação de várias
moléculas de sinalização, como por exemplo o fator de crescimento
dos fibroblastos (FGF), cuja ligação provoca a estimulação ou
inibição da proliferação de vários tipos de células. Os
proteoglicanos também desempenham funções de ligação e regulação
de enzimas proteolíticas e de inibidores de proteases, assim como
regulam a actividade de proteínas segregadas e as protegem da
degradação proteolítica.
Uma
propriedade importante dos proteoglicanos é a de regular a
fibrilogênese dos vários tipos de colágeno. Um exemplo é o
decorin, proteoglicano
que regula, inibindo ou modulando, as interações com o colágeno
XIV e outros elementos de matriz. Em trabalhos experimentais,
verificou-se que a infusão de decorin em lesões da medula espinal
de ratos promoveu o crescimento do cone axônico, além de prevenir
cicatrizes tipo quelóide. Outro importante regulador da
fibrilogênese é o pequeno proteoglicano fibromodulin.
Com 42 Kda, esse proteoglicano rico em queratan sulfato, rico em
resíduos sulfatados do aminoácido tirosina, está, via de regra,
ligado a fibras de colágeno, nos diferentes tecidos.
Entre os principais
proteoglicanos, está o agrecan,
que apresenta 2316 resíduos de aminoácidos. Juntamente com o
colágeno II, é um dos principais componentes das cartilagens, em
especial nas articulações. Agrecan consiste em dois domínios
globulares, separados por um domínio pesadamente ligado a
glicosaminoglicanos. Este domínio de ligação é altamente sensível
a proteólise, e sua degradação está associada ao desenvolvimento
da artrite.
Biglican
é um pequeno proteoglicano, rico em leucina, encontrado
na matriz extracelular de vários tecidos, como ossos, cartilagens e
tendões. Biglican interage com o colágeno, tanto pela proteína de
ligação quanto pelas cadeias de GAGs. O biglican interage em
especial com o colágeno II, preferindo-o ao tipo I. Biglican
competiria com o proteoglicano decorin pelos sítios de ligação com
o colágeno. Esse proteoglicano apresenta um papel importante no
processo de mineralização dos ossos. Em camundongos com o gene do
biglican suprimido por nocaute gênico, foi observado um fenótipo
similar ao da osteoporose, com redução na taxa de crescimento e
ossos menores que o dos ratos que expressam plenamente o biglican. A
proteína central do biglican apresenta afinidade com o fator de
crescimento BMP-4, influenciando sua bioatividade. O biglican é
essencial para que BMP-4 exerça seus efeitos em osteoblastos. Também
sugere-se que biglican ligue-se ao TGF-beta-1.
Perlecan
é um proteoglicano ligado às lâminas basais
epiteliais. Apresenta uma grande proteína central de 400 Kda, e mais
três ou quatro cadeias de heparan sulfato. Perlecan interage com os
diferentes componentes da lâmina basal, formando um arcabouço forte
e flexível, que apresenta diferentes funções. Nas lâminas basais
dos glomérulos do rim, é o responsável pelo aumento da
seletividade na filtração de ânions, devido a sua forte carga
negativa dos radicais sulfatados. Por outro lado, perlecan, nos
músculos, auxilia a ancorar a enzima acetilcolinesterase,
recicladora da acetilcolina da junção mioneural. Assim como o
biglican, também sugere-se que ancore o fator de crescimento
TGF-beta-1.
Versican
é um grande proteoglicano, rico em condroitin sulfato,
com uma massa molecular superior a 1000kDa. Expressão de versican é
observada em vários tecidos adultos, como em vasos sanguíneos,
pele, e no desenvolvimento do coração. Fibras musculares lisas dos
vasos, células epiteliais da pele e células do sistema nervoso
central e periférico são alguns exemplos de tipos celulares que
expressam fisiologicamente o versican. Versican está envolvido no
desenvolvimento e condução de migração de células embrionárias,
o que o torna essencial no processo de fechamento do tubo neural e no
dobramento do tubo cardíaco. No processo inflamatório, versican é
um fator chave devido a suas interações com moléculas da
superfície de leucócitos, além de interragir com quimocinas e
estar envolvido no recrutamento de células para combater o processo
patológico nascente. Um aumento da expressão de versican é
observado nos tumores do sistema nervoso central, mama, ovário,
trato gastro-intestinal, próstata e nos melanomas. No sistema
nervoso central adulto, versican é encontrado nas redes perineurais,
onde pode estabilizar as conexões sinápticas.
Sindecam
é um outro pequeno proteoglicano, com apenas 30 Kda de
peso molecular na sua proteína central. Esse proteoglicano é
produzido por células epiteliais e fibroblastos, sendo importante
para o empacotamento e estoque de moléculas secretoras.
Colágeno
Colágeno
é a mais abundante glicoproteína da matriz extracelular. De fato, o
colágeno é responsável por 90% da matriz óssea. É responsável
por dar suporte estrutural para as células residentes. Colágeno é
exocitado como procolágeno, que é clivado por proteinases que
permitem a posterior fibriligênese colagênica. Doenças como a
osteogênese imperfeita e a epidermiose bolhosa, ligadas a defeitos
genéticos, são devido a doenças de genes do colágeno. Uma
panorâmica dos vários tipos de colágeno está na tabela 8.1. O
colágeno se divide em muitas formas e famílias:
- Fibrilar; tipos I, II,III,V e XI.
- FACIT: colágeno associado a fibrilas com tripla hélice interrompida; tipos: IX, XII, XIV.
- Cadeias curtas: tipos VIII e X.
- Outros: tipos VI, VII e XIII.
Estudos
recentes apontam as possibilidades do uso do colágeno no reparo de
lesões, sejam elas causadas por projéteis ou por outros tipos de
acidentes, inclusive queimaduras. O gel de colágeno é usado
experimentalmente em centros cirúrgicos de Campinas e São Paulo, no
Brasil. Na Guerra do Iraque, também foi utilizada uma formulação
pelos soldados dos EUA, no sentido de permitir uma cicatrização
mais rápida.
A
síntese de colágeno depende da ativação de uma proteína, a lisil
hidroxilase, pela vitamina
C. A síntese ocorre em fibroblastos e outras
células produtoras de elementos de matriz, e inicia-se no retículo
rugoso, com a síntese das cadeias alfa dos pró-colágenos. Ocorre a
remoção de um peptídio de registro, encurtando um pouco a cadeia
nascente. Essas cadeias de pró-colágenos irão sofrer hidroxilação
de prolinas e lisinas, pela ação da prolil e lisil hidroxilase.
Essa ação depende da vitamina C, que age como cofator enzimático.
Sua carência na alimentação leva à síntese defeituosa do colágeno, portanto, caracterizando a patologia conhecida como escorbuto.
Em resíduos específicos de hidroxi-lisina, ocorre glicosilação, que permitirá a formação da tripla hélice de pró-colágeno. Os peptídios já alinhados são transportados em vesículas para o complexo golgiense, onde ocorre o empacotamento dos peptídios. O prócolágeno solúvel é exportado para a superfície celular, sendo descarregado no meio extracelular. A prócolágeno peptidase quebra a maioria dos peptídios de registro, transformando o pró-colágeno em tropocolágeno, insolúvel, que agrega na forma de fibrilas. Essas fibrilas formam pontes covalentes com outras moléculas de tropocolágeno, catalisada pela ação da lisil oxidase.
Em resíduos específicos de hidroxi-lisina, ocorre glicosilação, que permitirá a formação da tripla hélice de pró-colágeno. Os peptídios já alinhados são transportados em vesículas para o complexo golgiense, onde ocorre o empacotamento dos peptídios. O prócolágeno solúvel é exportado para a superfície celular, sendo descarregado no meio extracelular. A prócolágeno peptidase quebra a maioria dos peptídios de registro, transformando o pró-colágeno em tropocolágeno, insolúvel, que agrega na forma de fibrilas. Essas fibrilas formam pontes covalentes com outras moléculas de tropocolágeno, catalisada pela ação da lisil oxidase.
Categoria
|
Tipo
|
Fórmula
molecular
|
Forma
polimerizada
|
tecidos
|
Colágenos
fibrilares
|
I
|
[α
1(I)]2α2(I)
|
fibrila
|
osso,
pele, tendão, membranas sinoviais, placenta, ligamentos, córnea,
órgãos internos (90% do colágeno total do corpo)
|
II
|
[α 1(II)]3
|
fibrila
|
cartilagem,
disco intervertebral, notocorda, humor vitreo
|
|
III
|
[α 1(III)]3
|
fibrila
|
Pele,
vasos, arcabouço de órgãos linfáticos, medula óssea, fígado.
|
|
V
|
[α
1(V)]2α2(V)
|
Fibrila
(com tipo I)
|
Ligado
ao I
|
|
XI
|
α1(XI)
α2(XI) α3(XI)
|
Fibrila
(com tipo II)
|
Ligado
ao II
|
|
Colágeno
FACIT
(colágeno
associado a fibrilas com tripla hélice interrompida)
|
IX
|
α1(IX)
α2(IX)
α3(IX)
c/ tipo II
|
Associação
lateral
|
Cartilagens
e humor vítreo
|
XII
|
[α
1(XII)]3 c/ tipo I
|
Associação
lateral
|
Tendão,
ligamentos e pele fetal
|
|
XIV
|
[α
1(XIV)]3
|
Associação
lateral
|
Tendões,
medula óssea, pele,
|
|
Lâmina
basal
|
IV
|
[α
1(IV)2α2(IV)
|
Lâmina
Basal
|
Lâminas
basais dos epitélios e músculos
|
Fibrilas
de ancoragem
|
VII
|
[α 1(VII)]3
|
Fibrilas
de ancoragem
|
Une
as lâminas basais ao conjuntivo
|
Colágenos
de cadeias curtas
|
VIII
|
[α
1(VIII)]2
[α
2(VIII)]
|
Associado
a fibrilas
|
Endotélios
e membrana de Descemet
|
X
|
[α 1(X)]3
|
Asociado
a colágeno II
|
Cartilagem
hipertrófica e mineralizada
|
Diferentes tipos de colágeno, sua estrutura e localização.
Fibronectina
Fibronectinas
são proteínas que unem as células com as
fibras de colágeno na matriz extracelular, permitindo que as células
interjam com a matriz. Fibronectinas ligam o colágeno e as
integrinas da superfície celular, promovendo a reorganização do
citoesqueleto e facilitando o movimento celular. São secretadas pela
célula em forma não dobrada, inativa. Ligando-se nas integrinas,
passam a formar dímeros, podendo exercer sua função propriamente.
Fibronectinas podem auxiliar a sanar lesões, ligando-se nas
plaquetas durante a coagulação do sangue, permitindo assim o reparo
ao tecido ferido.
Elastina
Ao
contrário dos colágenos, a elastina é uma protein que, como o nome
indica, permite que os tecidos adquiram uma certa elasticidade,
permitindo que os tecidos deformem-se, mas voltem ao estado nativo. A
elastina é encontrada nos vasos sangüíneos, pulmões, pele,
cartilagem elástica e outros tecidos com alta capacidade de
distensão. Elastina é produzida pelos fibroblastos e por
leiomiócitos. São proteínas hidrofóbicas, altamente insolúveis;
as cadeias de tropoelastina são secretadas dentro de uma
chaperonina, que libera a molécula precursora quando ela contata com
a elastina madura. Tropoelastinas então são incorporadas à fibra
elastic. Doenças como a síndrome de Williams associam-se à síntese
deficiente ou nula da elastina.
Laminina
Abaixo dos epitélios,
existe uma trama feita por proteínas da matriz, a lâmina
basal. Ela é composta por um tipo de
colágeno (colágeno IV),
por um proteoglicano (perlecana),
e por duas glicoproteínas, uma delas a laminina.
Ela forma redes, que garante força tênsil para a lâmina basal.
Adesão
cellular à Matriz Extracelular
A
união das células com os componentes da matriz extracelular é
regulada por moléculas de adesão celular, as CAM.
Uma das principais classes de CAM são as integrinas,
que ligam a célula com a fibronectina e laminina, bem como a outras
células. Fibronectinas ligam com a matriz e facilitam sua ligação
a integrinas. A ligação da fibronectina ao domínio extracelular
inicia uma rota de sinalização intracelular, permitindo que o
citoesqueleto auxilie a célula a se adaptar às alterações do
meio. Entre as moléculas que ligam nas integrinas, estão os
microfilamentos de actina.
As integrinas estão ligadas à formação de uma família de junções
celulares, os desmossomas, hemidesmossomas e as zônulas de adesão.
Em todas essas junções, existe ligação entre as integrinas das
células, ou entre estas e a lâmina basal.
Tecido conjuntivo denso não moldado, coloração com resorcina para fibras elásticas, contra-corado com HE. No círculo, dois fibroblastos. As fibras delicadas em negro são elásticas. As fibras mais grosseiras, em rosado, são colágeno, predominando o tipo I.
.
mastócitos, preparação de mesentério por distensão, corado com azul de toluidina.
detalhe da foto acima, note os grânulos do citoplasma do mastócito.
.
macrófago do fígado em destaque. A célula de Kupffer foi corada com injeção de tinta nanquim no animal que forneceu o tecido. Por sua atividade fagocitadora, a célula engloba as partículas de nanquim, formando fagolisossomos e ficando, dessa forma, diferenciada das demais células do parênquima hepático.
Responsável pela
produção de anticorpos, o plasmócito é considerado a forma
ativada de uma célula de defesa, o linfócito B. Está presente
associado a todas as mucosas do corpo. Seu núcleo é bem
característico, assemelhado a um mostrador de relógio.
Intestino delgado. Observe, na lâmina própria, formada por tecido conjuntivo frouxo, a presença de plasmócitos (círculo). Na eletron-micrografia abaixo (disponível em http://t1.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcTlQXb04xGXEUed41XSb_0BE8ssh2kLyuBKSghKWXVng5XGeESdhw), note detalhes do retículo rugoso muito desenvolvido nessas células.
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